根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2019年將有11,000人死于急性髓性白血病(AML)。癌癥始于骨髓。在那里，突變的基因不能阻止血細(xì)胞一次又一次地復(fù)制，增加腫瘤。

化學(xué)療法幫助三分之二的患者達(dá)到緩解。最近，藥物開(kāi)發(fā)人員設(shè)計(jì)了一種新的攻擊方法，旨在針對(duì)患者的故障基因，回收其被劫持的細(xì)胞，并停止生長(zhǎng)。但是這種藥物開(kāi)發(fā)會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)中出現(xiàn)更多錯(cuò)誤，并且可能需要數(shù)年時(shí)間才能從實(shí)驗(yàn)室到患者。

現(xiàn)在，在哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)助理教授的自然化學(xué)生物學(xué)論文發(fā)表的一篇論文中，Brian Liau揭示了為什么某些AML藥物只能在某些時(shí)候起作用。利用他的新技術(shù)，Liau和團(tuán)隊(duì)揭示了關(guān)于藥物 – 身體關(guān)系的更多私密細(xì)節(jié)，并且在此過(guò)程中，反駁了先前關(guān)于AML藥物如何起作用的假設(shè)。

藥物 – 身體關(guān)系

為了測(cè)試一種新藥，開(kāi)發(fā)人員操縱他們產(chǎn)品的小分子，轉(zhuǎn)移它們以了解這些變化如何影響藥物的功效。

為了研究AML藥物如何起作用，Liau小組遵循相同的過(guò)程。但是，就像一個(gè)好的調(diào)解人一樣，他們也在追逐故事的另一面：如果我們操縱蛋白質(zhì)目標(biāo)，他們想知道會(huì)發(fā)生什么?

“作為化學(xué)家，我們幾乎可以做任何事情，”Liau說(shuō)。“現(xiàn)在，我們擁有了前所未有的能夠直接在細(xì)胞中系統(tǒng)地改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力?！?/p>

對(duì)于他們的第一次調(diào)解，Liau小組專(zhuān)注于AML的特定亞型，其突變的基因?qū)е卵?xì)胞的所謂的表觀遺傳狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。表觀遺傳變化，其中化學(xué)標(biāo)簽落在基因上并打開(kāi)或關(guān)閉它們，是由環(huán)境觸發(fā)因素引起的 – 你吃什么，運(yùn)動(dòng)和睡眠多少，以及你住在哪里，都會(huì)影響你的表觀基因組。

在AML中，突變基因足以引發(fā)表觀遺傳變化并重新編程細(xì)胞以不受控制地生長(zhǎng)。由于酶通常調(diào)節(jié)基因與其宿主細(xì)胞之間的對(duì)話(huà)，新藥靶向這些蛋白質(zhì)，希望能夠逆轉(zhuǎn)它們的故障。對(duì)于AML，該酶靶標(biāo)稱(chēng)為L(zhǎng)SD1(賴(lài)氨酸特異性組蛋白脫甲基酶1)。

到目前為止，LDS1靶向藥物有時(shí)只起作用。所以，Liau和他的團(tuán)隊(duì)決定揭開(kāi)是什么讓這種蛋白質(zhì)變得如此滑溜。

開(kāi)發(fā)弱點(diǎn)

像自行車(chē)一樣，蛋白質(zhì)具有必需和非必需部分(或域)。沒(méi)有把手，機(jī)器一直在移動(dòng);沒(méi)有輪子，它停止。因此，Liau小組搜尋了LSD1的“輪子”，一旦拆除，它將停止蛋白質(zhì)和疾病。

為此，該團(tuán)隊(duì)使用了一項(xiàng)名為CRISPR掃描的技術(shù)?；蚓庉嫻ぞ逤RISPR可以精確切割遺傳密碼(DNA)。因此，Liau小組使用該工具同時(shí)在許多AML相關(guān)基因中執(zhí)行系統(tǒng)但隨機(jī)的切片。

然后，當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入修復(fù)切口時(shí)，基因組中就會(huì)形成微小的疤痕。這些疤痕產(chǎn)生各種突變基因，突變基因產(chǎn)生突變蛋白。一個(gè)突變體失去了把手，另一個(gè)踏板，最終，一個(gè)失去了它的輪子。即使前兩種蛋白質(zhì)丟失了一些部分，它們的癌細(xì)胞依然存在。但是最后一個(gè)是固定的;增長(zhǎng)關(guān)閉。

通過(guò)他們的系統(tǒng)方法，Liau小組可以分類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)人員可以利用哪些LSD1弱點(diǎn)。精心設(shè)計(jì)的藥物可以像齒輪輻條中的鵝卵石一樣：阻礙機(jī)器的一種小而有效的方法。

BUMPS和HOLES

一些突變可以強(qiáng)化而不是減弱：蛋白質(zhì)可能會(huì)獲得一組不受藥物影響的新輪子。

為了確定哪些突變可能會(huì)阻礙藥物療效，Liau小組研究了藥物如何與每種突變體相互作用(一種叫做CRISPR抑制掃描的技術(shù))。一些突變體再次死亡，而其他突變體繼續(xù)惡性生長(zhǎng)。開(kāi)發(fā)人員可以利用這些信息調(diào)整他們的藥物并破壞蛋白質(zhì)的新防御。

“也許我在藥物上添加一些東西，比如讓它更大或增加一個(gè)凹凸，”Liau說(shuō)。“或許我可以在蛋白質(zhì)上添加一些東西，比如一個(gè)洞。如果凹凸孔相互補(bǔ)充，我們可以用這種方法來(lái)區(qū)分這些信息?！?/p>

使用CRISPR抑制掃描，他的研究小組探討了顛簸和空洞如何影響AML突變體LSD1與目前正在開(kāi)發(fā)的治療癌癥的藥物之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)了他的驚訝。

靶向LSD1的藥物會(huì)關(guān)閉蛋白質(zhì)的酶功能。但是，這種功能并不像以前假設(shè)的那樣對(duì)癌癥的發(fā)展至關(guān)重要。Liau小組發(fā)現(xiàn)這些藥物最終會(huì)切斷LSD1與轉(zhuǎn)錄因子(GFI1B)之間的通訊。

盡管藥物起作用是因?yàn)樗鼈?有時(shí))破壞了兩種作用，但Liau組的新技術(shù)表明LSD1-GFI1B關(guān)系對(duì)于AML存活是最關(guān)鍵的。他們的發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么某些AML亞型嚴(yán)重依賴(lài)LSD1。有了這些新信息，藥物開(kāi)發(fā)人員可以集中精力開(kāi)展工作，加快藥物開(kāi)發(fā)，提供更有針對(duì)性的治療。

接下來(lái)，Liau和他的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃研究LSD1上更多的腫塊和漏洞，這是蛋白質(zhì)最黑暗的角落，以及其他與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)。根據(jù)Liau的說(shuō)法，之前“沒(méi)有理解或理解為什么某些癌癥對(duì)LSD1抑制劑敏感。”現(xiàn)在，他的技術(shù)可以揭示新的和更有效的敏感性，從而導(dǎo)致更有效和更有效的癌癥治療方法。