最近出現(xiàn)的免疫療法標(biāo)志著對許多癌癥的研究和護(hù)理發(fā)生了翻天覆地的變化，給世界各地的患者和家庭帶來了新的希望。對于那些對治療有反應(yīng)的人來說，結(jié)果可能是戲劇性的。激活患者的免疫系統(tǒng)對抗癌癥可以殺死或縮小腫瘤，并且在某些情況下，導(dǎo)致完全緩解。

盡管取得了重大進(jìn)展，但只有少數(shù)人從免疫療法中受益，其原因仍不明確。

免疫療法研究主要集中在T細(xì)胞上，T細(xì)胞是一種學(xué)習(xí)識別特定蛋白質(zhì)并發(fā)動攻擊的免疫細(xì)胞。然而，腫瘤是許多不同細(xì)胞類型的復(fù)雜混合物，包括統(tǒng)稱為腫瘤浸潤性骨髓細(xì)胞的其他免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞代表免疫療法的替代目標(biāo)，但它們在腫瘤中的作用仍然知之甚少。

為了揭示這個未經(jīng)檢查的免疫細(xì)胞家族，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在布拉瓦特尼克研究所，馬薩諸塞州總醫(yī)院，貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心和布萊根婦女醫(yī)院使用單細(xì)胞測序來繪制骨髓細(xì)胞的景觀。來自肺癌患者的腫瘤。

他們的研究于4月9日在線發(fā)表在Immunity上，揭示了25個骨髓細(xì)胞亞群，其中許多先前未被描述，具有不同的基因表達(dá)特征，這些特征在患者中是一致的。這些亞群中的大多數(shù)也在肺癌的小鼠模型中被鑒定，表明跨物種的骨髓細(xì)胞的高度相似性。

這組作者說，這些發(fā)現(xiàn)為未來研究奠定了基礎(chǔ)，可以解釋骨髓細(xì)胞在癌癥中的確切作用，并評估它們作為新的或改進(jìn)的免疫療法靶點的潛力。

“免疫療法顯然是癌癥治療的轉(zhuǎn)變方法，但有許多患者沒有反應(yīng)，問題是為什么，”共同通訊作者，HMS系統(tǒng)生物學(xué)助理教授Allon Klein說。

“部分答案肯定在于骨髓細(xì)胞水平，與腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞嚴(yán)重相互作用，”Klein繼續(xù)說道?！巴ㄟ^識別腫瘤中骨髓細(xì)胞狀態(tài)的豐富復(fù)雜性，我們現(xiàn)在有了一個強大的起點，可以更好地了解它們的功能和臨床應(yīng)用。”

作者說，特別重要的是，發(fā)現(xiàn)骨髓亞群可以在不同的人類患者和小鼠中得到可靠的鑒定 – 這一觀察結(jié)果強調(diào)了小鼠模型在免疫治療研究中的基本用途。

“所分析的每位患者的腫瘤細(xì)胞不同，但腫瘤浸潤性骨髓細(xì)胞的特征在同一患者之間大大重疊。此外，許多骨髓細(xì)胞群在患者和小鼠中都非常保守，”共同作者M(jìn)ikael Pittet，HMS表示。 Mass General放射學(xué)副教授。

“這是令人興奮的，因為越來越多的基于小鼠研究的證據(jù)表明骨髓細(xì)胞可以控制癌癥進(jìn)展并影響幾乎所有類型的癌癥治療，包括免疫療法”Pittet補充說。

一致的復(fù)雜性

骨髓細(xì)胞 – 由免疫細(xì)胞組成，包括單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突細(xì)胞和粒細(xì)胞 – 是先天免疫系統(tǒng)的一部分，是人體對抗外來病原體的第一道防線。它們在激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，包括可以精確靶向和破壞病原體的T細(xì)胞。

為了更好地了解腫瘤中骨髓細(xì)胞的多樣性，Pittet與Klein合作，他領(lǐng)導(dǎo)了InDrops的開發(fā)，InDrops是單細(xì)胞基因表達(dá)分析的關(guān)鍵技術(shù)。在目前的研究中，Pittet，Klein及其同事將這項技術(shù)應(yīng)用于一小組患者和非小細(xì)胞肺癌小鼠的腫瘤?？傊?，他們從超過56,000個單個細(xì)胞中收集基因表達(dá)數(shù)據(jù)，每次一個細(xì)胞。

他們的分析顯示骨髓細(xì)胞基因表達(dá)特征分為25個不同的簇，大大擴展了已知骨髓細(xì)胞狀態(tài)的數(shù)量。

他們發(fā)現(xiàn)，例如Pittet及其同事發(fā)現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞對小鼠成功進(jìn)行抗PD-1免疫治療至關(guān)重要 – 含有四種不同的亞型，這些亞型主要反映在人類和小鼠之間。單核細(xì)胞亞型在人和小鼠之間也很好地匹配，而巨噬細(xì)胞是保守的并且根據(jù)物種而變化。

中性粒細(xì)胞是哺乳動物中最豐富的白細(xì)胞，在人類和小鼠中形成了五種相似亞型的光譜，其中一個亞型是獨特的。Pittet先前與Klein合作，發(fā)現(xiàn)表達(dá)高水平基因Siglecf的中性粒細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤的特性。新的分析證實了這一發(fā)現(xiàn)，表明這些中性粒細(xì)胞在腫瘤中高度富集。

“骨髓細(xì)胞群是復(fù)雜的，但我們看到患者和物種的復(fù)雜性相同，這使我們相信小鼠模型中的見解可以轉(zhuǎn)化為人類，”Pittet說，他是群眾中心癌癥免疫學(xué)計劃的主任用于系統(tǒng)生物學(xué)。

“現(xiàn)在我們已經(jīng)擁有了這個顆粒狀的景觀，我們可以更好地設(shè)計研究來評估獨特亞群在腫瘤進(jìn)展中的作用，并尋找操縱特定細(xì)胞的方法，以期使免疫療法更有效，”Pittet補充說。

例如，通過繪制骨髓細(xì)胞基因表達(dá)模式的景觀，科學(xué)家們可以挖掘已知臨床結(jié)果的患者的現(xiàn)有數(shù)據(jù)集，以尋找特定的骨髓細(xì)胞群的存在并評估它們與患者存活的關(guān)系。

Klein，Pittet及其同事在他們的研究中檢驗了這種方法的可行性，并找到了有希望的候選者，但需要更大的患者樣本量才能得出確鑿的結(jié)果。為此，他們與Brigham and Women’s的HMS外科教授Raphael Bueno和Beth Israel Deaconess的HMS醫(yī)學(xué)講師Elena Levantini合作，他們正在研究肺癌標(biāo)本中與患者生存相關(guān)的因素。

“在美國，肺癌仍然是一種常見的致命性惡性腫瘤，這項重要的合作努力為肺癌患者開發(fā)個性化療法提供了新的線索和方向，而且沒有其他良好的治療選擇，”該部門負(fù)責(zé)人布埃諾說。胸部外科和弗雷德里克·萊文在布里格姆和婦女的胸外科和肺癌研究中的杰出主席。

研究小組還研究了腫瘤中骨髓細(xì)胞的行為是否可以通過采集血液中循環(huán)的骨髓細(xì)胞來收集，并發(fā)現(xiàn)兩者之間的關(guān)系不佳。

除了即時的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究機會外，研究結(jié)果還為人類腫瘤圖譜等計劃的工作提供了信息，該計劃旨在繪制人體內(nèi)所有細(xì)胞類型的景觀，以及人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)。在細(xì)胞和分子細(xì)節(jié)中創(chuàng)建各種癌癥類型的地圖集。

“這項工作適用于生物醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域，特別是免疫學(xué)領(lǐng)域的單細(xì)胞革命，”克萊因說?！盀榱烁纳泼庖忒煼ǎ覀冃枰M可能多地了解所涉及的細(xì)胞和過程。這需要真正的團(tuán)隊努力，如果沒有整個醫(yī)學(xué)院的精彩合作，我們的研究是不可能的?！?/p>