炎癥是一種平衡的生理反應 – 身體需要它來消除侵入性生物和外來刺激物，但過度炎癥會損害健康細胞，導致衰老和慢性疾病。為了幫助控制炎癥，免疫細胞使用一種名為NLRP3炎性體的分子機器。NLRP3在健康細胞中無活性，但當細胞的線粒體(產(chǎn)生能量的細胞器)因應激或暴露于細菌毒素而受損時，它會被“開啟”。

然而，當NLRP3炎性體卡在“開”位置時，它可能導致許多慢性炎癥，包括痛風，骨關節(jié)炎，脂肪肝病和阿爾茨海默氏癥和帕金森病。在一項新的小鼠研究中，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨特的方法，可能有助于治療一些慢性炎癥性疾病：強迫細胞在激活NLRP3炎性體之前消除受損的線粒體。

這項研究由細胞代謝公布的2019年4月11日，被領導的資深作者邁克爾·卡琳，博士，醫(yī)學加利福尼亞大學圣地亞哥醫(yī)學院藥理學和病理學和本和萬達Hildyard主席特聘教授線粒體代謝病，和第一作者Elsa Sanchez-Lopez博士，Karin實驗室的高級博士后研究員。

在2018年發(fā)表在Nature上的一項研究中，Karin的研究小組已經(jīng)證明受損的線粒體會激活NLRP3炎性體。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當線粒體通過細胞內(nèi)部廢物回收過程(稱為線粒體自噬)去除時，NLRP3炎性體被去活化。

“在那之后，我們想知道我們是否可以通過故意誘導線粒體來減少有害的過量炎癥，這將消除受損的線粒體，并反過來先發(fā)制人地抑制NLRP3炎性體激活，”Karin說。“但當時我們沒有一種很好的誘導線粒體自噬的方法。”

最近，Sanchez-Lopez正在研究當巨噬細胞發(fā)現(xiàn)能夠引發(fā)線粒體自噬的物質(zhì)時，巨噬細胞如何調(diào)節(jié)膽堿(一種對新陳代謝至關重要的營養(yǎng)素)的攝?。耗憠A激酶(ChoK)的抑制劑。隨著ChoK的抑制，膽堿不再摻入線粒體膜中。結果，細胞感知線粒體受損，并通過線粒體自噬將其清除掉。

“最重要的是，通過用ChoK抑制劑去除受損的線粒體，我們終于能夠抑制NLRP3炎性體激活，”Karin說。

為了測試他們在生命系統(tǒng)中控制NLRP3炎性體的新能力，研究人員轉向了老鼠。他們發(fā)現(xiàn)用ChoK抑制劑治療可預防尿酸引起的急性炎癥(其積累會引發(fā)痛風突發(fā))和細菌毒素。

通過幾項措施，ChoK抑制劑治療還可逆轉與遺傳性疾病相關的慢性炎癥，稱為Muckle-Well綜合征，這是由NLRP3基因突變引起的。一種這樣的措施是脾臟大小 – 脾臟越大，炎癥越多。Muckle-Well綜合征小鼠的脾臟平均是正常小鼠的兩倍，但是在ChoK抑制劑處理后它們的脾臟大小正常化。

NLRP3炎性體促進炎癥，因為它引發(fā)兩種非常有效的稱為細胞因子的促炎分子的釋放：白細胞介素(IL)-1β和IL-18。根據(jù)Karin的說法，現(xiàn)有的藥物可以阻斷IL-1β，但不能阻斷IL-18。他的研究小組發(fā)現(xiàn)，ChoK抑制劑可以減少這兩種細胞因子。

“有幾種疾病，包括狼瘡和骨關節(jié)炎，其治療可能需要對IL-1β和IL-18進行雙重抑制，”Karin說。

本研究的共同作者包括Zhenyu Zhong，Alexandra Stubelius，Laela M. Booshehri，Laura Antonucci，Ru Liu-Bryan，Robert Terkeltaub，Anne N. Murphy，Hal M. Hoffman，Monica Guma，加州大學圣地亞哥分校;德克薩斯大學奧斯汀分校的Shannon R. Sweeney，Alessia Lodi和Stefano Tiziani;和Juan Carlos Lacal，西班牙馬德里Fuenlabrada大學醫(yī)院。

該研究部分由國立衛(wèi)生研究院資助(授予R01AI43477和R37AI043477，P42ES010337，P50AR060772,1101BX002234，R01DK113592，R01AR073324和R03AR068094)，阿爾茨海默氏癥研究用旋轉硬幣(CART)，白血病和淋巴瘤協(xié)會(獎項7005- 14)，VA研究服務優(yōu)異評論獎(I01BX001660)，CymaBay Therapeutics，ISCIII / MICINN(Sara Borrell獎學金)，癌癥研究所Irvington獎學金，預防癌癥基金會董事會研究基金，美國肝病研究協(xié)會Pinnacle Research獎項，國際癌癥研究獎學金(iCARE)和AIRC由歐盟共同創(chuàng)立。