角質(zhì)形成細(xì)胞的功能和分化

角質(zhì)形成細(xì)胞構(gòu)成表皮（皮膚外層）中的大部分細(xì)胞。在基底表皮層中發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生角質(zhì)形成細(xì)胞的祖細(xì)胞。隨著這些細(xì)胞的增殖并分化為角質(zhì)形成細(xì)胞，它們移至表皮的上層。一旦到達(dá)角質(zhì)層（最外層的表皮層），它們就會(huì)變成有絲分裂后的死細(xì)胞，稱為角質(zhì)細(xì)胞。這些角質(zhì)細(xì)胞形成堅(jiān)韌的保護(hù)性皮膚外層，并在制造新的角質(zhì)細(xì)胞時(shí)不斷脫落。

Lifeline?角質(zhì)形成細(xì)胞在表皮分化和衰老研究中的作用

從祖細(xì)胞分化為成熟分化細(xì)胞的過(guò)程涉及染色質(zhì)修飾劑（如Polycomb組蛋白（PcG；表觀遺傳沉默子）和Trithorax組蛋白（trxG；表觀遺傳激活劑））的協(xié)同作用。先前的研究表明，PcG抑制轉(zhuǎn)錄可維持表皮祖細(xì)胞，而釋放該抑制可刺激分化程序。但是，在此過(guò)程中激活trxG的作用尚未得到很好的研究。在2012年的一項(xiàng)研究中，Hopkin等人。開始定義trxG介導(dǎo)的基因調(diào)控如何參與表皮分化。在表皮中，粒頭轉(zhuǎn)錄因子（GRHL3）是分化的重要調(diào)節(jié)劑。

為了確定GRHL3如何介導(dǎo)基因調(diào)控，作者使用了Lifeline?人新生兒表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（NHEK），并使用鈣在體外對(duì)其進(jìn)行了分化。作者首先證實(shí)，與角質(zhì)化細(xì)胞膜形成有關(guān)的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1（TGM1）是GRHL3的直接靶標(biāo)。此外，GRHL3對(duì)TGM1啟動(dòng)子的占用增加與H3K4me3標(biāo)記水平的升高（表明有活性的啟動(dòng)子）有關(guān)，后者由GRHL3表達(dá)介導(dǎo)。使用表皮trxG成員的siRNA敲低，作者發(fā)現(xiàn)MLL2以GRHL3依賴性方式調(diào)節(jié)TGM1甲基化。

為了更全面地了解GRHL3和MLL2如何全局調(diào)節(jié)表皮分化，研究人員在NHEKs中GRHL3或MLL2缺失后進(jìn)行了微陣列分析。最大的重疊是在終末分化基因中，這表明GRHL3和MLL2在終末分化中起作用。利用他們的微陣列數(shù)據(jù)和免疫共沉淀測(cè)定法確認(rèn)結(jié)合，作者鑒定了一組基因，這些基因是GRHL3介導(dǎo)的MLL2結(jié)合的靶標(biāo)。接下來(lái)，為了檢查GRHL3是否可以結(jié)合trxG復(fù)合物蛋白，作者使用了免疫共沉淀法來(lái)確認(rèn)GRHL3結(jié)合了trxG復(fù)合物的重要成員WDR5。

該小組使用染色質(zhì)免疫沉淀和測(cè)序（ChIP-seq），在全基因組水平上檢查了分化的NHEK細(xì)胞中GRHL3-WDR5的占有率，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)帶有GRHL3信號(hào)的基因也具有WDR5信號(hào)，這表明GRHL3 WDR5的募集促進(jìn)表皮分化。
最后，為了解trxG介導(dǎo)的表皮分化調(diào)控與PcG介導(dǎo)的調(diào)控如何協(xié)同作用，作者在誘導(dǎo)分化后的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了ChIP分析，以檢查GRHL3-MLL2靶標(biāo)上的H3K4me3和H3K27me3（染色質(zhì)阻遏標(biāo)記）。有趣的是，他們鑒定了兩組基因：由PcG-trxG共同調(diào)控激活的基因和僅由trxG激活的基因。
總之，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，與PcG蛋白一起，trxG蛋白也是表皮分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這組作者建議，由于分化的改變潛在地導(dǎo)致了多種皮膚?。ㄈ缗Ｆぐ_）的發(fā)展，因此對(duì)這些分化途徑的質(zhì)疑可能會(huì)導(dǎo)致新療法的發(fā)展。

鈣調(diào)蛋白樣皮膚蛋白（CLSP）的表達(dá)是角質(zhì)形成細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。在今年的一項(xiàng)研究中，高原和同事研究了CLSP是否在角質(zhì)形成細(xì)胞衰老中起作用。通過(guò)使用在培養(yǎng)中6-14天分化并經(jīng)歷衰老的Lifeline?NHEK，作者證明了隨著NHEK衰老，CLSP表達(dá)隨時(shí)間增加。作者接下來(lái)通過(guò)用H2O2或UV-A / UV-B光處理NHEK來(lái)誘導(dǎo)衰老，發(fā)現(xiàn)在這些衰老誘導(dǎo)條件下CLSP表達(dá)也增加。為了確定CLSP在衰老過(guò)程中的作用，作者在用H2O2或UV-B光誘導(dǎo)衰老后，用重組CLSP處理細(xì)胞。有趣的是，在兩種情況下，CLSP處理均可降低衰老，提示CLSP是由細(xì)胞誘導(dǎo)的以對(duì)抗衰老。盡管作者無(wú)法確定CLSP誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老減少的機(jī)制。

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