新的HIV疫苗遞送策略似乎在臨床前模型中增強(qiáng)了保護(hù)性免疫應(yīng)答。拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在一段時(shí)間內(nèi)以小劑量遞送HIV疫苗會(huì)導(dǎo)致比同時(shí)接種同一種疫苗時(shí)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
類(lèi)似的逐步增加劑量方法可能是在未來(lái)臨床試驗(yàn)中施用HIV疫苗的最佳方式?！斑@篇論文展示了這種方法的力量，”LJI疫苗發(fā)現(xiàn)部門(mén)的教授，新研究的負(fù)責(zé)人Shane Crotty博士說(shuō)，該研究于2019年5月9日發(fā)表在Cell雜志上。
新戰(zhàn)略取決于免疫細(xì)胞團(tuán)隊(duì)合作。當(dāng)你生病時(shí)，你的免疫細(xì)胞會(huì)組隊(duì)清除病原體?？梢援a(chǎn)生抗體的細(xì)胞–B細(xì)胞 – 移動(dòng)到淋巴結(jié)中的部位，稱(chēng)為生發(fā)中心。表達(dá)具有結(jié)合病原體潛力的抗體的B細(xì)胞被T濾泡輔助細(xì)胞(TFH)細(xì)胞選擇存活。制造最有希望的抗體的B細(xì)胞然后進(jìn)入進(jìn)一步的突變，測(cè)試和抗體精制輪次。
“這就像體能訓(xùn)練 – 你開(kāi)始變?nèi)酰缓罄^續(xù)回到健身房變得更強(qiáng)壯，”LJI的博士后研究員，該研究的第一作者Kimberly Cirelli博士說(shuō)?！吧l(fā)中心就是健身房，B細(xì)胞不得不反復(fù)進(jìn)行多輪選擇以獲得更好的結(jié)合力。”
為了擊敗HIV，B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體與病毒上的機(jī)器結(jié)合，從而引發(fā)感染。但艾滋病病毒是一個(gè)強(qiáng)硬的對(duì)手 – 它的外部蛋白質(zhì)外殼可被抗體識(shí)別，散落著迷惑免疫系統(tǒng)的誘餌網(wǎng)站。B和TFH細(xì)胞致力于靶向誘餌位點(diǎn)，沒(méi)有意識(shí)到抗體會(huì)失敗。
“絕大多數(shù)抗體只會(huì)綁定病毒的錯(cuò)誤位置 – 所以它們沒(méi)用，”克羅蒂說(shuō)。
對(duì)于這項(xiàng)新研究，Crotty和他的同事比較了三種疫苗劑量策略，看看是否有更好的機(jī)會(huì)促使中和抗體產(chǎn)生。Yerkes國(guó)家靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究中心的研究合作者測(cè)試了恒河猴的策略，恒河猴是研究人體免疫系統(tǒng)如何應(yīng)對(duì)HIV的最佳動(dòng)物模型。
但首先，該團(tuán)隊(duì)需要進(jìn)入免疫系統(tǒng)的窗口。研究人員利用最近在Crotty實(shí)驗(yàn)室采用的一項(xiàng)新技術(shù)，從淋巴結(jié)中反復(fù)提取小樣本的生發(fā)中心細(xì)胞。這讓他們看到實(shí)時(shí)發(fā)生的抗體細(xì)化，同時(shí)保持淋巴結(jié)完整并且能夠持續(xù)改善生發(fā)中心的B細(xì)胞反應(yīng)。
研究人員測(cè)試了三種免疫策略：一種傳統(tǒng)的疫苗，其中疫苗是一次性注射;一種“滲透泵”策略，其中植入物有點(diǎn)像定時(shí)釋放藥丸緩慢地遞送疫苗;以及逐步增加的劑量策略，其中動(dòng)物每隔一天給予部分劑量的疫苗，持續(xù)12天。
正如Crotty所說(shuō)，傳統(tǒng)的疫苗導(dǎo)致了一種可預(yù)測(cè)的“糟糕”的免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)主要是非中和性抗體。然后實(shí)驗(yàn)變得有趣。令所有人驚訝的是，這兩種緩慢釋放策略不僅導(dǎo)致更多抗體，而且導(dǎo)致更好的抗體。
緩釋策略似乎使更多B細(xì)胞活化更長(zhǎng)時(shí)間，使他們有時(shí)間使用TFH細(xì)胞并改善抗體強(qiáng)度和結(jié)合。隨著時(shí)間的推移，這些B細(xì)胞實(shí)際上開(kāi)始產(chǎn)生中和抗體，這些抗體可以與HIV結(jié)構(gòu)的重要部分結(jié)合。
“隨著時(shí)間的推移，了解淋巴結(jié)中發(fā)生的情況真是太好了，”克羅蒂說(shuō)。
該研究表明，改變疫苗的分娩，而不是疫苗本身，可以取得成功的顯著成果?！叭绻愀淖兠庖呦到y(tǒng)看待病毒蛋白的方式，它確實(shí)可以產(chǎn)生顯著的差異，”克羅蒂說(shuō)。
本研究的下一步是設(shè)計(jì)適用于全球臨床應(yīng)用的遞送方法。研究人員認(rèn)為，與滲透泵或多種疫苗劑量相比，可降解膠囊等方法對(duì)患者來(lái)說(shuō)可能不那么麻煩。
“除了在LJI的Crotty實(shí)驗(yàn)室工作之外，Cirelli還是斯克里普斯研究中心艾滋病毒/艾滋病中心的成員”，他說(shuō)：“我們可能需要更多地考慮開(kāi)發(fā)更多難以中和病原體的疫苗，包括艾滋病毒?！币呙缑庖邔W(xué)和免疫原發(fā)現(xiàn)(Scripps CHAVI-ID)。
