膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具破壞性的癌癥之一，現(xiàn)有的治療方案很少。它也是兒童和年輕人中癌癥相關(guān)死亡的主要原因。科學(xué)家通過基因“逆向工程”了腦癌干細(xì)胞基因，揭示了這種難以治療的癌癥的多種潛在靶點。

這項工作是多倫多大學(xué)，病童醫(yī)院(SickKids)和卡爾加里大學(xué)之間的合作。今天發(fā)表在“細(xì)胞報告”雜志上的研究結(jié)果，使其成為第一個系統(tǒng)地描述具有干細(xì)胞特性的大量患者來源腦腫瘤細(xì)胞的研究。

“我們認(rèn)為，在一項大型實驗中，我們發(fā)現(xiàn)了許多新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶點，其中一些令人驚訝，”該研究的副主要研究員，病毒神經(jīng)外科醫(yī)生和SickKids資深科學(xué)家Peter Dirks博士說?！斑@些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞也對治療有抵抗力，這也是這些腫瘤難以治愈的原因之一。如果我們要為人們提供更好的生存機會，我們需要新方法來破壞這些細(xì)胞?！?/p>

該研究小組還發(fā)現(xiàn)，成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞實際上依賴于對嬰兒期和幼兒期大腦發(fā)育很重要的相同基因。“這真正強調(diào)了需要做多少研究才能理解正在發(fā)育的人類大腦，”Dirks說，他在2003年是第一個發(fā)現(xiàn)腦腫瘤中存在癌癥干細(xì)胞的人。

CRISPR：一種強大的新工具

CRISPR-Cas9技術(shù)的出現(xiàn)為通過全基因組篩選探索癌癥生物學(xué)提供了一種強有力的新方法。StéphaneAngers博士是該研究的聯(lián)合首席研究員，也是多倫多大學(xué)Leslie Dan藥學(xué)院的教授，專門研究CRISPR-Cas9在癌癥中的應(yīng)用。采用由Dirks研究團隊收集的10個獨特的患者衍生的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞培養(yǎng)物，Angers實驗室使用CRISPR’細(xì)胞適應(yīng)性篩選’來確定癌癥干細(xì)胞中哪些基因是細(xì)胞存活和生長所必需的，因此，重要的用于腫瘤進展。

“癌癥干細(xì)胞可以促進腫瘤的生長和疾病的進展，”昂熱說?！盀榱擞行У匕邢蜻@些細(xì)胞，全面了解控制生長程序的基因是至關(guān)重要的。如果您知道哪些基因是這些細(xì)胞存活和增殖所必需的，那么您可以研究攻擊或阻斷這些基因的方法。并阻止腫瘤在其軌道上生長?！?/p>

通過系統(tǒng)地從10個患者樣本中的每一個中淘汰20,000個基因中的每一個，昂熱團隊發(fā)現(xiàn)了多個遺傳漏洞，并揭示了可以進一步開采的大量數(shù)據(jù)，以確定膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的可能藥物靶標(biāo)。“這是同類研究中的第一項研究，其中CRISPR篩選直接在多個新鮮分離的患者細(xì)胞中進行。本研究提供了大量新信息，研究界現(xiàn)在可以通過這些信息來幫助設(shè)計新的治療策略“昂熱說。

在該研究中鑒定的一種被稱為DOT1L的基因被發(fā)現(xiàn)是10種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者腫瘤培養(yǎng)物中的7種腫瘤持續(xù)存在所必需的。該團隊與卡爾加里大學(xué)卡明醫(yī)學(xué)院的Samuel Weiss博士合作，利用臨床前模型證明了目前用于治療白血病的藥物在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中抑制DOT1L基因產(chǎn)物的有效性。

“我們發(fā)現(xiàn)，在這種特殊形式的腦癌中阻斷這種特定蛋白質(zhì)可以減少腫瘤生長，從而延長臨床前模型的生存期，”Angers說?！斑@是有希望的，因為它揭示了一種生物過程，以前沒有被懷疑與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有關(guān)，因為已經(jīng)存在一種小分子藥物?！?/p>

超越癌癥的“靜態(tài)圖片”

近年來，在癌癥腫瘤的基因組測序上花費了大量的時間，精力和資金。雖然這讓我們更清楚地了解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他癌癥中存在的數(shù)百種基因突變，但對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤而言，它并未導(dǎo)致任何顯著的治療進展，Angers說。

“這表明只知道基因突變是不夠的，”格雷厄姆麥克勞德說，他是昂熱實驗室的博士后研究員，也是該研究的共同第一作者。“這是癌癥的靜態(tài)圖片。我們正在學(xué)習(xí)，我們需要更好地了解這種癌癥如何發(fā)揮作用的藍圖，以及哪些特定基因可以促進腫瘤生長，從而對其進行攻擊?！?/p>