炎癥是一種平衡的生理反應(yīng) – 身體需要它來消除侵入性生物和外來刺激物，但過度炎癥會(huì)損害健康細(xì)胞，導(dǎo)致衰老和慢性疾病。為了幫助控制炎癥，免疫細(xì)胞使用一種名為NLRP3炎性體的分子機(jī)器。NLRP3在健康細(xì)胞中無活性，但當(dāng)細(xì)胞的線粒體(產(chǎn)生能量的細(xì)胞器)因應(yīng)激或暴露于細(xì)菌毒素而受損時(shí)，它會(huì)被“開啟”。

然而，當(dāng)NLRP3炎性體卡在“開”位置時(shí)，它可能導(dǎo)致許多慢性炎癥，包括痛風(fēng)，骨關(guān)節(jié)炎，脂肪肝病和阿爾茨海默氏癥和帕金森病。在一項(xiàng)新的小鼠研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的方法，可能有助于治療一些慢性炎癥性疾病：強(qiáng)迫細(xì)胞在激活NLRP3炎性體之前消除受損的線粒體。

這項(xiàng)研究由細(xì)胞代謝公布的2019年4月11日，被領(lǐng)導(dǎo)的資深作者邁克爾·卡琳，博士，醫(yī)學(xué)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和病理學(xué)和本和萬達(dá)Hildyard主席特聘教授線粒體代謝病，和第一作者Elsa Sanchez-Lopez博士，Karin實(shí)驗(yàn)室的高級(jí)博士后研究員。

在2018年發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中，Karin的研究小組已經(jīng)證明受損的線粒體會(huì)激活NLRP3炎性體。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)線粒體通過細(xì)胞內(nèi)部廢物回收過程(稱為線粒體自噬)去除時(shí)，NLRP3炎性體被去活化。

“在那之后，我們想知道我們是否可以通過故意誘導(dǎo)線粒體來減少有害的過量炎癥，這將消除受損的線粒體，并反過來先發(fā)制人地抑制NLRP3炎性體激活，”Karin說?！暗?dāng)時(shí)我們沒有一種很好的誘導(dǎo)線粒體自噬的方法。”

最近，Sanchez-Lopez正在研究當(dāng)巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)能夠引發(fā)線粒體自噬的物質(zhì)時(shí)，巨噬細(xì)胞如何調(diào)節(jié)膽堿(一種對(duì)新陳代謝至關(guān)重要的營養(yǎng)素)的攝?。耗憠A激酶(ChoK)的抑制劑。隨著ChoK的抑制，膽堿不再摻入線粒體膜中。結(jié)果，細(xì)胞感知線粒體受損，并通過線粒體自噬將其清除掉。

“最重要的是，通過用ChoK抑制劑去除受損的線粒體，我們終于能夠抑制NLRP3炎性體激活，”Karin說。

為了測試他們?cè)谏到y(tǒng)中控制NLRP3炎性體的新能力，研究人員轉(zhuǎn)向了老鼠。他們發(fā)現(xiàn)用ChoK抑制劑治療可預(yù)防尿酸引起的急性炎癥(其積累會(huì)引發(fā)痛風(fēng)突發(fā))和細(xì)菌毒素。

通過幾項(xiàng)措施，ChoK抑制劑治療還可逆轉(zhuǎn)與遺傳性疾病相關(guān)的慢性炎癥，稱為Muckle-Well綜合征，這是由NLRP3基因突變引起的。一種這樣的措施是脾臟大小 – 脾臟越大，炎癥越多。Muckle-Well綜合征小鼠的脾臟平均是正常小鼠的兩倍，但是在ChoK抑制劑處理后它們的脾臟大小正?；?。

NLRP3炎性體促進(jìn)炎癥，因?yàn)樗l(fā)兩種非常有效的稱為細(xì)胞因子的促炎分子的釋放：白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-18。根據(jù)Karin的說法，現(xiàn)有的藥物可以阻斷IL-1β，但不能阻斷IL-18。他的研究小組發(fā)現(xiàn)，ChoK抑制劑可以減少這兩種細(xì)胞因子。

“有幾種疾病，包括狼瘡和骨關(guān)節(jié)炎，其治療可能需要對(duì)IL-1β和IL-18進(jìn)行雙重抑制，”Karin說。

本研究的共同作者包括Zhenyu Zhong，Alexandra Stubelius，Laela M. Booshehri，Laura Antonucci，Ru Liu-Bryan，Robert Terkeltaub，Anne N. Murphy，Hal M. Hoffman，Monica Guma，加州大學(xué)圣地亞哥分校;德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Shannon R. Sweeney，Alessia Lodi和Stefano Tiziani;和Juan Carlos Lacal，西班牙馬德里Fuenlabrada大學(xué)醫(yī)院。

該研究部分由國立衛(wèi)生研究院資助(授予R01AI43477和R37AI043477，P42ES010337，P50AR060772,1101BX002234，R01DK113592，R01AR073324和R03AR068094)，阿爾茨海默氏癥研究用旋轉(zhuǎn)硬幣(CART)，白血病和淋巴瘤協(xié)會(huì)(獎(jiǎng)項(xiàng)7005- 14)，VA研究服務(wù)優(yōu)異評(píng)論獎(jiǎng)(I01BX001660)，CymaBay Therapeutics，ISCIII / MICINN(Sara Borrell獎(jiǎng)學(xué)金)，癌癥研究所Irvington獎(jiǎng)學(xué)金，預(yù)防癌癥基金會(huì)董事會(huì)研究基金，美國肝病研究協(xié)會(huì)Pinnacle Research獎(jiǎng)項(xiàng)，國際癌癥研究獎(jiǎng)學(xué)金(iCARE)和AIRC由歐盟共同創(chuàng)立。